Odborná doporučení pro klinickou praxi ESMO*1:

Léčba anémie a nedostatku železa u pacientů se solidními nádory nebo hematologickými malignitami

Anémie a nedostatek železa (ID) jsou častými komplikacemi u pacientů se solidními nádory nebo hematologickými malignitami, zejména u pacientů léčených chemoterapeutiky2-4. Anémie je často spojena s únavou, poruchou fyziologických funkcí a sníženou kvalitou života pacientů5-8. Důsledky anémie mohou zahrnovat zhoršenou odpověď na léčbu onkologického onemocnění a snížení celkového přežití (OS) pacienta, i když v tomto směru zatím nebyla prokázána přímá příčinná souvislost9-10.

Základní příčiny anémie, zejména narušená erytropoetická aktivita a narušená homeostáza železa, mohou být důsledkem zvýšeného uvolňování zánětlivých cytokinů z důvodu onkologického onemocnění a/nebo toxicity protinádorové terapie. Relativně vzácnými příčinami anémie u onkologických pacientů je nedostatek vitaminu B12 a folátu. Hlavními cíli léčby anémie je snížení nebo řešení jejích příznaků, zejména únavy, a zlepšení kvality života pacienta s minimálně invazivní, účinnou a bezpečnou léčbou.

Pacienti s život neohrožující anémií související s onkologickým onemocněním často dostávají krevní transfuze červených krvinek jako rutinní léčbu, a to navzdory omezeným důkazům o významném účinku léčby. Skladovaná alogenní krev může navíc vyvolat protrombotické i zánětlivé reakce. Velké populační studie a metaanalýzy z oblasti onkochirurgie naznačují souvislost mezi transfúzemi červených krvinek a zvýšeným rizikem mortality, morbidity a recidivy onkologického onemocnění.

Obecně se doporučuje, aby transfúze erytrocytů byly vyhrazeny především pacientům se závažnými příznaky anémie, kteří potřebují rychlé zlepšení hladiny hemoglobinu. (II/B)

Odborné doporučené postupy ESMO poskytují odpovědi na otázky pro hodnocení anémie a zahrnují doporučení, jak bezpečně zvládat anémii vyvolanou chemoterapií pomocí látek stimulujících erytropoézu (ESA), přípravků železa pro intravenózní, nebo orální podání, transfúze červených krvinek a kombinace těchto léčebných postupů11-14.

Kdy je třeba zvážit léčbu ESA?

Léčba anémie pomocí ESA by měla být zvážena u pacientů s chemoterapií po vyrovnání nedostatku železa a odstranění dalších jiných základních příčin, než je onkologické onemocnění nebo jeho léčba. (I/A)

Kteří pacienti by měli dostávat terapii ESA?

Terapie ESA se doporučuje u pacientů se symptomatickou anémií, kteří dostávají chemoterapii (I/A) nebo kombinovanou chemoradioterapii (II/B) a mají hladinu Hb < 100 g/l, stejně jako u pacientů s asymptomatickou anémií, kteří dostávají chemoterapii a mají hladinu Hb < 80 g/l.

Měli by být pacienti, kteří nejsou léčeni chemoterapií, léčeni ESA?

Léčba ESA se u pacientů, kteří nejsou léčeni chemoterapií, nedoporučuje. (I/A)

Jaké je cílové rozmezí Hb pro léčbu pomocí ESA?

Cílová hodnota Hb je stabilní hladina ~ 120 g/l bez transfúze červených krvinek. (I/A)

V jakých dávkách by měly být podávány ESA?

Dávkování by se mělo řídit schváleným dávkováním a způsobem podání jednotlivých přípravků. Aktuálně doporučená dávka je přibližně 450 IU/týden/kg tělesné hmotnosti pro erytropoetiny alfa, beta a zeta; 6,75 mg/kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny nebo 2,25 mg/kg tělesné hmotnosti týdně pro darbepoetin alfa; a 20 000 IU jednou týdně pro erytropoetin theta. (I/A)

Měly by se zvýšit dávky ESA nebo změnit přípravky ESA u pacientů, kteří během 4–8 týdnů nereagují na léčbu?

Pacienti, kteří v tuto chvíli nevykazují alespoň počáteční odpověď Hb, by měli léčbu ESA ukončit. Dávka erytropoetinu theta může být po 4 týdnech zdvojnásobena na 40 000 IU, pokud se Hb nezvýší alespoň o 10 g/l, pokud není detekován funkční nedostatek železa. (I/A) Pokud ani po dalších 4 týdnech léčby není zvýšení hemoglobinu dostatečné, mělo by být zváženo zvýšení týdenní dávky na 60 000 IU. **

Kteří pacienti by měli dostávat léčbu železem?

Pacienti s pokračující chemoterapií, kteří mají anémii (Hb ≤ 110 g/l nebo pokles Hb ≥ 20 g/l od základní hladiny ≤ 120 g/l) a absolutní ID (sérový feritin < 100 ng/ml) by měli dostávat léčbu i.v. preparátem s obsahem železa k vyrovnání nedostatku železa v těle. Pokud se uvažuje o léčbě ESA, měla by být léčba železem podána před zahájením a/nebo během léčby ESA v případě funkčního ID (TSAT < 20 % a sérový feritin > 100 ng/ml). (I/A)

Měli by pacienti dostávat i.v. léčbu železem bez ESA?

Podání i.v. železa bez další terapie anémie lze zvážit u jednotlivých pacientů s funkčním ID (TSAT < 20 % a sérový feritin > 100 ng/ml). (III/C)

Měli by pacienti, kteří nejsou léčeni chemoterapií, dostávat terapii železem?

Léčba železem by měla být omezena na pacienty léčené chemoterapií. Pacientům užívajících kardiotoxickou chemoterapii, by mělo být i.v. železo podáváno buď před nebo po podání chemoterapie, ne ve stejný den, nebo na konci léčebného ChT cyklu. (III/C)

V jakých dávkách by mělo být i.v. železo podáváno?

Pacienti s potvrzeným funkčním ID by měli dostat dávku 1000 mg železa podanou v jedné dávce nebo ve více dávkách podle schváleného dávkování a způsobu podání jednotlivých dostupných i.v. přípravků s obsahem železa. Pacienti s potvrzeným absolutním ID by měli dostat i.v. dávky železa dle schváleného dávkování a způsobu podání do doby vyrovnání nedostatku železa v těle. (I/A)

U kterých pacientů by měla být zvažována transfúze červených krvinek?

Bezodkladné podání transfúze erytrocytů je oprávněné u pacientů s Hb < 70–80 g/l a/nebo se závažnými příznaky souvisejícími s anémií (i při vyšších hladinách Hb) a potřebou okamžitého zlepšení Hb a symptomů anémie. (II/ B)

Obrázek 1. Léčba chemoterapií indukované anémie u pacientů se solidními nebo hematologickými malignitami.

aDalší parametry pro poruchu stavu železa: % hypochromních buněk (%HYPO) > 5 % a obsah Hb v retikulocytech (CHr) < 28 pg.

bi.v. železo podané jako jednorázová dávka 1000 mg železa nebo ekvivalentní celková dávka v několika infuzích, jak je to možné s dostupnými i.v. přípravky železa. Perorální podávání železa je třeba zvážit pouze u pacientů s feritinem < 30 ng/ml a nezánětlivými stavy (CRP < 5 mg/l).

cDávkování ESA by se mělo řídit schváleným dávkováním a způsobem podání (tj. 450 IU/týden/kg tělesné hmotnosti pro erytropoetiny alfa, beta a zeta; 6,75 mg/kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny nebo 2,25 mg/kg tělesné hmotnosti týdně pro darbepoetin alfa; 20 000 IU jednou týdně pro erytropoetin theta, dávka se může zdvojnásobit po 4 týdnech při nedostatečné odpovědi). Eskalace dávky ESA nebo změna na jinou ESA u

pacientů, kteří nereagují během 4–8 týdnů, se nedoporučují; podávání ESA by v tomto případě mělo být zastaveno.

normální; CIA, chemoterapií indukovaná anémie; CRP, C-reaktivní protein; ESA, látky stimulující erytropoézu; Hb, hemoglobin; ID, nedostatek železa; i.v., intravenózně; RBC, červené krvinky; SF, sérový feritin; TSAT, saturace transferinu.

Jsou ESA spojeny s mortalitou a progresí nádoru?

Data z velkých studií a dalších metaanalýz neprokázala vliv ESA na riziko progrese onemocnění. Retrospektivní analýza 47 342 pacientů léčených chemoterapií z databáze SEER-Medicare (v letech 1991–2002, včetně 12 522 pacientů léčených ESA) ukázala podobný OS s nebo bez ESA. V listopadu 2014 na základě těchto dat National Institute for Care and Health Excellence (NICE) ve Spojeném království uvádí, že ESA (erytropoetin alfa, beta, theta a zeta a darbepoetin alfa) jsou doporučovány v rámci svých rozhodnutí o registraci jako možnosti léčby anémie u pacientů s onkologickým onemocnění, kteří jsou léčeni chemoterapií. Celkově v současné době neexistují žádné klinické důkazy (jednotlivé studie či metaanalýzy), které by naznačovaly účinek ESA na stimulaci progrese onemocnění nebo jeho relapsu, pokud jsou používány v souladu s odbornými postupy a v rámci schváleného dávkování a způsobu podání. (I/A)

Závěr

Na základě zjištění ze studií na neonkologické populaci a pacientech s onkologickým onemocněním podstupujících chirurgický zákrok se doporučuje, aby transfúze červených krvinek byly vyhrazeny pro pacienty s hladinami Hb pod 70–80 g/l a pro situace, kdy je nutné rychlé zlepšení závažné symptomatické anémie. (II/B)

Terapie ESA se doporučuje u pacientů se symptomatickou anémií, kteří dostávají chemoterapii (I/A) nebo kombinovanou chemoradioterapii (II/B) a mají hladinu Hb < 100 g/l, stejně jako u pacientů s asymptomatickou anémií, kteří dostávají chemoterapii a mají hladinu Hb < 80 g/l.

Zkratky:

ID (iron deficiency)
nedostatek železa

OS (overall survival)
celkové přežití – doba do úmrtí (bez ohledu na příčinu úmrtí)

ESA (erythropoiesis-stimulating agent)
látky stimulující erytropoézu

I/A
úroveň důkazů: silně doporučeno: I – důkazy z alespoň jedné velké randomizované, kontrolované studie dobré metodologické kvality (nízký potenciál pro zkreslení) nebo metaanalýzy dobře provedených randomizovaných studií bez heterogenity/ A- silné důkazy o účinnosti s podstatným klinickým přínosem

II/B
úroveň důkazů: obecně doporučeno: II – malé randomizované studie nebo velké randomizované studie s podezřením na zkreslení (nižší metodologická kvalita) nebo metaanalýzy takových studií nebo studií s prokázanou heterogenitou/ B – silné nebo středně silné důkazy o účinnosti, ale s omezeným klinickým přínosem

III/C
úroveň důkazů: volitelné: III – prospektivní kohortové studie/ C – Nedostatečné důkazy o účinnosti nebo přínosu nepřevažují nad riziky nebo nevýhodami (nežádoucí příhody, náklady,…)

Hb (haemoglobin)
hemoglobin

i.v. (intravenous)
intravenózně

ChT (chemotherapy)
chemoterapie

NICE (National Institute for Care and Health Excellence)
Národní institut pro vysokou kvalitu péči a zdraví
(Spojené království)

 * Schváleno výborem ESMO Guidelines Committee: říjen 2017

** SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU: EPORATIO; síly: 1 000 IU / 0,5 ml; 2 000 IU / 0,5 ml; 3 000 IU / 0,5 ml; 4 000 IU / 0,5 ml; 5 000 IU / 0,5

ml; 10 000 IU /1 ml; 20 000 IU /1 ml; 30 000 IU /1 ml. Léková forma: injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Poslední revize textu 11.01.2022 ( www.ema.europa.eu).

 

Reference:

  1. Aapro M, Beguin Y, Bokemeyer et al. on behalf of the ESMO Guidelines Committee. Management of anaemia and iron deficiency in patients with cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines, Annals of Oncology 29 (Supplement 4): iv96–iv110, 2018
  2. Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer 2004; 40: 2293–2306.
  3. Ludwig H, Muldur E, Endler G, Hubl Prevalence of iron deficiency across different tumors and its association with poor performance sta- tus, disease status and anemia. Ann Oncol 2013; 24: 1886–1892.
  4. Delarue R, Tilly H, Salles GA et Iron parameters and relation to prog- nosis in elderly patients with aggressive lymphoma receiving first line immunochemotherapy: an analysis of the Lysa LNH 03-6B Study. Blood 2013; 122 (Abstr 2202).
  5. Anker SD, Comin Colet J, Filippatos G et Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N Engl J Med 2009; 361: 2436–2448.
  6. Cella D, Kallich J, McDermott A, Xu The longitudinal relationship of hemoglobin, fatigue and quality of life in anemic cancer patients: results from five randomized clinical trials. Ann Oncol 2004; 15: 979–986.
  7. Crawford J, Cella D, Cleeland CS et Relationship between changes in hemoglobin level and quality of life during chemotherapy in anemic cancer patients receiving epoetin alfa therapy. Cancer 2002; 95: 888–895.
  8. Demetri Anaemia and its functional consequences in cancer patients: current challenges in management and prospects for improv- ing therapy. Br J Cancer 2001; 84(Suppl 1): 31–37.
  9. Caro JJ, Salas M, Ward A, Goss Anemia as an independent prognos- tic factor for survival in patients with cancer: a systemic, quantitative review. Cancer 2001; 91: 2214–2221.
  10. Hudis CA, Van Belle S, Chang J, Muenstedt rHuEPO and treatment outcomes: the clinical experience. Oncologist 2004; 9(Suppl 5): 55–69.
  11. Aapro M, Osterborg A, Gasco ́ n P et Prevalence and management of cancer-related anaemia, iron deficiency and the specific role of intrave- nous iron. Ann Oncol 2012; 23: 1954–1962.
  12. National Comprehensive Cancer NCCN Practice Guidelines in Oncology; Cancer and Chemotherapy-Induced Anemia – v.1.2018, 2017; http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/anemia. pdf (18 October 2017, date last accessed).
  13. Aapro M, Chernov VM, Gladkov OA et Practical recommendations for the treatment of anemia in cancer patients. Malignant Tumors 2016; 4(Special Issue 2): 368–377.
  14. Rizzo JD, Brouwers M, Hurley P et American Society of Hematology/American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update on the use of epoetin and darbepoetin in adult patients with cancer. Blood 2010; 116: 4045–4059.

ONC-CZ-00042