Nevolnost(i) při chemoterapii

NAUZEA A ZVRACENÍ PŘI CHEMOTERAPII

Zvracení je obranný reflex organismu, který umožňuje vypudit nežádoucí obsah ze žaludku, a z horní časti tenkého střeva, přetrvávající kontrakcí břišního a bráničního svalstva. Základem je antiperistaltika ve směru od vrátníku k česlu. Nauzea má podobný základ usnadňující regurgitaci žaludečního obsahu do jícnu. Nauzea a zvracení je příznakový komplex, který je doprovázen bledostí, pocením, salivací a tachykardií. U chronické nevolnosti a zvracení je přítomen i výrazný úbytek váhy.

Centrum pro zvracení je v retikulární formaci prodloužené míchy. Centrum může být aktivováno z oblasti centrálního nervového systému nebo z periferie, svou roli hrají různé nervové dráhy a různé neurotransmitery.

Hlavní příčiny nevolnosti a zvracení: špatná hygiena dutiny ústní, komplikace v dutině ústní (např. přerůstající plísňové onemocnění); (po)dráždění horní části zažívacího traktu při (chronickém) kašli; porucha vyprazdňovaní žaludku; úporná zácpa; hepatomegalie (jaterní metastázy); ascites; nekontrolovaná bolest jakéhokoli původu; nádorové obstrukce střev; primární nádor na mozku, mozkové metastázy; hyperkalcémie, dekompenzovaný DM, urémie; akutní nebo chronická infekce; zvracení po cytostaticích; zvracení indukované radioterapií; psychogenní příčiny (např. tenze, úzkost, emoční vypětí); strava, pachy, prostředí; zvracení po podání opioidů atd.

Nevolnost a zvracení indukované chemoterapií (CINV) patří u pacientů s onkologickým onemocněním k nejobávanějším a nejméně tolerovaným nežádoucím účinkům léčby. Navíc CINV významně zhoršuje kvalitu života pacientů. Nejen zvracení, ale i samotná dlouhodobá nevolnost je velmi zatěžující. Opakované zvracení může mít za následek dehydrataci, ale i celkový metabolický rozvrat s nutností další hospitalizace. Nechutenství spojené s nevolností vede k úbytku hmotnosti. Další komplikací zvracení může být i aspirační pneumonie.
Moderní antiemetická terapie může zásadním způsobem snížit riziko výskytu nevolnosti a zvracení, např. snižuje riziko u vysoce emetogenní terapie z 90 % až na 30 %. Proto adekvátní antiemetická terapie by měla být nedílnou součástí moderní onkologické terapie. Přesto v reálné praxi dostává antiemetika podle platných standardů pouze asi polovina nemocných. Na vzniku CINV se podílejí různé nervové dráhy a receptory periferního i centrálního nervového systému (5-HT3 receptory, D2 dopaminové receptory, neurokininové NK1 receptory a další) proto není možné najít jediný lék, který by byl plně účinný. Standardním doporučením u středně nebo vysoce emetogenní chemoterapie je využití kombinace antiemetik. V běžné praxi je většina nemocných léčena mnoha cykly kombinované chemoterapeutické léčby a je známo, že účinnost antiemetické profylaxe s pokračujícími cykly klesá.

Typy nevolností a zvracení po chemoterapii

  • Akutní zvracení nastává během několika minut až do 24 hodin po zahájení chemoterapie, maximum výskytu bývá za 5-6 hodin. Dochází k uvolnění serotoninu vlivem cytotoxických léků a jeho vazbě na 5-HT3 receptory, dochází k tomu jak na periferii v zažívacím traktu, tak i v oblasti chemorecepční spouštěcí zóny na spodině IV. mozkové komory.
  • Opožděné zvracení se vyskytuje od 24 hodin do 120 hodin (2-5 dní) od zahájení chemoterapie. Má jiný mechanismus účinku, významně se na něm podílejí NK1 receptory se svým mediátorem – substancí P.
  • Anticipační nevolnost a zvracení je podmíněné psychicky. Pacient pociťuje nevolnost nebo zvrací už jen při pomyšlení na další cyklus léčby, či pokud si vybaví budovu nemocnice nebo hovoří s lékařem po telefonu. Riziko se zvyšuje s narůstajícím počtem cyklů chemoterapie.
  • Průlomové zvracení vzniká i navzdory antiemetické profylaxi.
  • Refrakterní zvracení charakterizují přetrvávající potíže i při optimální profylaxi v dalším cyklu léčby.

Principy efektivní profylaxe a léčby nevolnosti a zvracení
• nevolnost a zvracení po protinádorové léčbě jsou nemocnými vnímány jako obávané stresující potíže
• cílem je prevence nevolnosti a zvracení
• účinnost antiemetik je vyšší při preventivním než při léčebném podání
• riziko nevolnosti a zvracen. trvá ještě 2–4 dny po skončení emetogenní chemoterapie
• opožděné zvracení je častější u nemocných, kteří prodělali zvracení akutní
• prodělaná nevolnost či zvracení po chemoterapii mohou být zdrojem anticipačního zvracení
• nevolnost je častější než zvracení a je hůře ovlivnitelné
• nemocný může v době po podání protinádorových léků zvracet i z jiných důvodů.

Individuální faktory nemocného, které zvyšují riziko zvracení po protinádorové léčbě jsou věk pod 50 let, ženské pohlaví, dřívější zvracení (po lécích, kinetózy), zvracení po předchozích cyklech onkologické léčby, strach pacienta ze zvracení a pokročilost nádorového onemocnění, přítomnost metastáz, kachexie.

Léčba nevolnosti a zvracení

Nefarmakologické postupy:
Obtíže spojené s CINV je možné u mnoha nemocných zmírnit optimálním složením stravy. Většina teplých jídel, tučná a mastná jídla, smažená jídla, příliš sladká jídla, mléčné výrobky, červené maso či káva jsou obecně hůře tolerovány než nízkotučná strava, suché tousty či chlazené nápoje. Poloha vsedě je při jídle výhodnější, protože omezuje reflux obsahu žaludku do jícnu. Oděv by neměl být příliš těsný u krku ani na břiše. Samozřejmostí by měla být pečlivá hygiena dutiny ústní. Pacient by se měl také vyhýbat pachům, které mohou navozovat nevolnost či zvracení.

Farmakologické postupy:
jednotlivá antiemetika ovlivňují různé receptory a mohou působit rozdílně u jednotlivých typů zvracení.

  • Inhibitory 5-HT3 receptorů (setronová antiemetika): blokují účinek uvolněného serotoninu v akutní fázi po podání cytotoxických léků a to jak na centrální úrovni nervového systému, tak na periferii v oblasti zažívacího traktu. Používají se jak profylakticky, tak k léčbě. Momentálně jsou považovány za lék 1. volby. Ondansetron, granisetron a tropisetron jsou považovány za 1. generaci inhibitorů 5-HT3 receptorů a jsou ve svém účinku ekvivalentní. Palanosetron je vysoce selektivní kompetitivní antagonista 5-HT3 receptorů 2. generace.
  • Kortikosteroidy: mají vlastní antiemetický účinek, jehož mechanismus není doposud objasněn. Potencují účinek inhibitorů 5-HT3 receptorů a mají i významný efekt proti opožděnému zvracení a nevolnosti. Přednostně je doporučen dexamethason před metylprednisolonem.
  • Inhibitory NK1 receptorů: působí blokádu substance P na NK1 receptorech. Tyto receptory jsou hojně exprimovány v mozkovém kmeni v oblastech, které regulují reflex pro zvracení a také periferně v oblasti dolního jícnového svěrače. Prvním klinicky účinným inhibitorem NK1 receptorů je aprepitant. Má vliv především na zvracení v opožděné fázi. Vzhledem k odlišnému mechanismu účinku doplňuje antiemetickou kombinaci blokátorů 5-HT3 receptorů s kortikoidy (trojkombinace).
  • Benzodiazepiny: jsou užitečnými doplňujícími léky v prevenci zvracení po chemoterapii. Účinkují i u anticipačního zvracení, zejména u anxiózních pacientů. Přednostně se doporučuje lorazepam a alprazolam. Je možné též využít účinku olanzapinu, u kterého byla potvrzena účinnost proti akutnímu i opožděnému zvracení, ale také proti nevolnosti.
  • Antagonisté dopaminu: působí blokádu dopaminových receptorů na periferní i na centrální úrovni. Jsou využívány tyto účinné látky – chlorpromazin, prochlorperzin, thietylperazin, levomepromazin, haloperidol. Dále pak metoklopramid a domperidon, které mají současně i prokinetický účinek na zažívací trakt.
  • Antihistaminika: v kombinaci potencují účinek dalších antiemetik. Používá se především promethazin, který má výrazný antiemetický účinek současně se silným sedativním působením.

Tabulka 1 Přehled dávkování antiemetik

Standardním postupem v profylaxi akutního zvracení jsou kombinace různých antiemetik, podle emetogenního potenciálu chemoterapie se zavádí dvoj- nebo trojkombinace, např. kombinace inhibitor 5-HT3 receptorů + aprepitant + dexamethason nebo inhibitor 5-HT3 receptorů + dexamethason. Lze následně přidávat např. alprazolam nebo metoklopramid podle obtíží pacienta.

Anticipační zvracení se u onkologických pacientů vyskytuje zhruba z 10 %. Při rozvinutém anticipačním zvracení má většina antiemetik  minimální až žádný efekt. Nejdůležitější zásadou je předcházení akutnímu i opožděnému zvracení plně účinnou profylaxí od prvního cyklu protinádorové terapie. Doporučuje se alprazolam v první dávce večer před podáním terapie.

U průlomového zvracení je léčba velmi obtížná. Perorální cesta většinou není schůdná. Léčba může vyžadovat podání několika léků různými cestami. Je doporučeno podat lék z jiné skupiny, s jiným mechanismem antiemetického účinku. Možností je i podání olanzapinu. Antiemetické léky je  často nutné podávat opakovaně podle stanoveného schématu. Nemocní, kteří nereagují na konvenční antiemetickou léčbu mohou dostat kanabinoidy. Je třeba u pacientů monitorovat hydrataci a korigovat elektrolytové dysbalance.

Léčba průlomového zvracení:

Managment nežádoucích účinků antiemetik
U setronových antiemetik se přibližně v 10 % objevuje zácpa a bolesti hlavy, obvykle mírného charakteru. Také mohou vyvolat závažné arytmie, protože prodlužují QT interval na EKG. Pro riziko závažných arytmií byl z používání vyřazen i.v. dolasetron a snížena maximální dávka ondansetronu na 16 mg (denní 24 mg). NK1 inhibitory inhibují CYP3A4. Při použití kortikosteroidů je třeba myslet na jejich imunosupresivní vliv a na riziko zvýšení hladin glykémie. Při extrapyramidových vedlejších účincích metoklopramidu lze zvolit jiný inhibitor D2 receptorů např. haloperidol, oba ale zvyšují riziko prodloužení QT intervalu. Vedlejším účinkem při podávání olanzapinu je sedace.

Závěr

Předcházení nevolnosti a zvracení při emetogenní chemoterapii je daleko účinnějším postupem než léčba již vzniklých potíží. Dnes je proto zásadním požadavkem důsledná antiemetická profylaxe CINV od prvního cyklu chemoterapie.


ZÁCPA PŘI CHEMOTERAPII

Zácpa je definovaná jako obtížná, méně častá pasáž tuhého střevního obsahu. Měřítkem je neschopnost defekace alespoň třikrát za týden. O zácpě mluvíme také, pokud se stolice nedostaví 2-3 po sobě jdoucí dny.

V paliativní péči se se zácpou setkáváme téměř u poloviny hospitalizovaných pacientů. Hlavními fyziologickými podněty střevní peristaltiky jsou fyzická aktivita (aktivní pohyb), dostatečný příjem stravy a tekutin. Chronicky nemocní, zvláště ti připoutaní na lůžko, mají pohyb výrazně omezený, chuť k jídlu a pití je snížená, což má za následek sklon k zácpě. U onkologicky nemocných může zácpu způsobit útlak střev při nádorech v dutině břišní nebo pánevní oblasti. Ke vzniku zácpy přispívají také léky, zvláště opioidy, které potlačují propulzní peristaltiku a zvyšují tonus sfinkterů střev. Dále léky s anticholinergními účinky (např. tricyklická antidepresiva), antacida, antihypertenziva, diuretika, preparáty s obsahem železa nebo neurotoxická cytostatika ze skupiny vinca alkaloidů. Kromě toho přispívá ke vzniku zácpy i zvyšující se věk a přidružené choroby, jako např. hypotyreóza, diabetes, hypokalemie.

Mezi projevy zácpy patří pocit plnosti, bolest břicha někdy až kolikového charakteru, nevolnost, zvracení, malátnost, anorexie atd.

Profylaxí zácpy jsou hlavně režimová opatření: dostatečný příjem tekutin – minimálně 2,5 l za den, strava bohatá na rozpustnou vlákninu (celozrnný chléb, ovoce, zelenina, i sušené ovoce, kompoty atd.). Důležitým prvkem je fyzická aktivita pro podporu střevní peristaltiky, s přihlédnutím k tomu co je pacient schopný vládnout. Pacient by měl jíst přibližně ve stejnou dobu, vícekrát denně po malých dávkách k navození pravidelného vyprazdňování.
Farmakologická léčba spočívá hlavně v podávání projímadel. Cílem je zajistit pacientovi vyprazdňování bez obtíží. Léčba by měla být pravidelná, perorální podávání medikace je výhodnější. Dávka projímadla by se měla titrovat dle efektu léčby.
Projímadla se dělí na dle mechanismu účinku na změkčující a stimulační.

Změkčující projímadla jsou nejčastěji neresorbovatelná osmoticky působící projímadla, která váží vodu v luminu střeva a druhotně stimulují střevní sliznici k sekreci další vody a elektrolytů. Je důležité je vždy podávat s dostatečným množstvím tekutiny, jinak je nutno počítat s malou účinností. Nejčastěji používanou látkou této skupiny je laktulóza ve formě sirupu. Je to neresorbovatelný syntetický disacharid tvořený galaktózou a fruktózou. Působí v tlustém střevě, zvyšuje objem a váhu stolice, obsah vody a frekvenci vyprazdňování. Salinická projímadla zahrnují síran hořečnatý, hydroxid hořečnatý, citrát hořečnatý a síran nebo fosfát sodný (v magistraliter přípravě známé jako čtyři soli). Mají osmotický vliv v celém střevě a není vhodné je používat dlouhodobě, protože mohou způsobit elektrolytovou nerovnováhu. I zde platí, že se musí podávat s dostatečným množstvím tekutin.

Dráždivá neboli stimulační projímadla mají dráždivý účinek na střevní stěnu. Přímo stimulují myenterickou nervovou pleteň ve stěně střeva a podněcují peristaltiku. Omezují resorpci vody a elektrolytů. Do této skupiny patří antracenová projímadla zastoupená listem senny. Aktivita těchto projímadel je soustředěna hlavně na oblast tlustého střeva. Užívá se jako čaj (čaj z listů senny). Na trhu je také přípravek kombinovaný s parafinovým olejem (Regulax). Mezi polyfenolická projímadla patří bisakodyl (Bisakodyl tbl.) a pikosulfát sodný (Guttalax tbl., gtt, Laxygal gtt.), které působí v tlustém střevě.

Na trhu jsou dostupné také rektální formy projímadel. Používají se hlavně z zahájení evakuace střeva před nástupem p.o. podávané medikace. Patří sem čípky a nálevy. Nejčastěji používanými čípky jsou glycerinové čípky, které působí jako osmotické projímadlo změkčující stolici. Z nálevů se používají nálevy s obsahem fosfátu sodného a olivový olej. Podávají se katétrem, který je šetrně zaveden do konečníku tak, aby roztok nebyl krátce po podání vypuzen. Při neúčinnosti výše uvedených se přistupuje k provedení laváže konečníku, která spočívá v podání až 8 litrů přiměřeně teplého fyziologického roztoku.


PRŮJEM PŘI CHEMOTERAPII

Jako průjem se označuje výskyt tří a více řídkých stolic za den. Stolice má vyšší objem, je vodnatá. V závislosti na příčině může být doprovázen dalšími příznaky jako je horečka, nevolnost, zvracení, nadýmání, bolesti břicha, bolesti hlavy, svalů a kloubů. Trvá-li průjem déle než j či dva dny je nutné vyhledat lékařskou pomoc. Je o stav nejen nepříjemný, ale i nebezpečný s ohledem na dehydrataci a elektrolytovou dysbalanci.

Příčin průjmu je celá řada. Zahrnují různé bakteriální (např. salmonela, shigela) a virové infekce (např. rotaviry), intoxikace toxiny (bakteriálními, mykotoxiny, otrava těžkými kovy), dietní chyby (nadměrné množství ovoce, tučná strava, uměla sladidla), potravou podmíněné průjmy (alergie na složku jídla), průjmy mohou být také způsobeny onemocněními (např. diabetes, ulcerativní kolitida, m. Crohn, hypotyreóza, dráždivý tračník, chronická pankreatitida, nádorová onemocnění, malabsorpce, může mít též psychiatrické příčiny (strach, úzkost)), v neposlední řadě může být průjem jedním z nežádoucích účinků léků nebo terapie (např. antibiotika, cytostatická léčba, antacida, laxativa, bisfosfonáty, hormonální nebo biologická léčba, antiarytmika, prokinetika, NSAID – např. ibuprofen).

Podle průběhu se průjem dělí na akutní (bakterie, viry, toxiny, dietní chyby) a chronické (trvající déle než 1 měsíc). Chronické se dále mohou dělit na funkční (bez zřetelného onemocnění GIT- nervové vlivy) a organické (střevní zánět, nádor, hypofunkce slinivky aj.). Podle patofyziologie se rozeznává osmotický průjem (nevstřebatelné látky ve střevě osmoticky zadržují vodu), sekreční průjem (ve sliznici tenkého i tlustého střeva dochází ke vstřebání vody a elektrolytů a za patologických okolností, ale může docházet k převažování sekrece nad absorpcí), exsudativní průjem (zánětlivé změny, prosáknutí sliznice a její ulcerace mohou vést k exsudaci hlenu, sérových bílkovin a krve do střevního lumina), a průjem při poruše střevní motility, kdy urychlená pasáž trávicím traktem omezuje možnost vstřebávání vody a elektrolytů. Mezi největší a život ohrožující komplikace průjmů patří ztráta elektrolytů (NA, K, Mg, Cl), která může vést k srdečním arytmiím; metabolická acidóza a v neposlední řadě dehydratace a cévní kolaps. Ztráty tekutin mohou být ohromné – mohou přesahovat i 1 l/h.

Léčba nekomplikovaného průjmu spočívá zejména v rehydrataci a realimentaci, u těžších forem se pak podávají antidiarhoika a u indikovaných případů specifická antimikrobiální léčba (antibiotika, chemoterapeutika). Při rehydrataci musí být uhrazena nejen bazální denní potřeba tekutin, ale i ztráty vzniklé zvracením průjmem a pocením při horečce. Doporučený denní příjem tekutin u dospělého s průjmem může dosáhnout i více než 4 l. Vhodnými tekutinami jsou neperlivé minerálky, voda, slabý černý čaj s cukrem. Podávají se také rehydratační roztoky s glukózou, které jsou isotonické nebo hypotonické. Realimentaci u lehčích průjmů zahajujeme hned, u těžších během 12-24 h. Začíná se rozvařenou rýžovou kaší, mírně osolenou nebo mírně oslazenou hroznovým cukrem, následovat mohou syrové banány (obsahují draslík), suché bílé pečivo, dětské piškoty, vařené brambory nebo kaše (bez tuku, bez mléka), netučné polévky typu kuřecího vývaru, libové vařené maso (drůbeží). Naposledy se do stravy zařazují mléčné výrobky (kefír, zakysané výrobky, nízkotučný tvaroh nebo sýr. Důležité je ze začátku podávat malé porce jídla. Zcela nevhodné jsou tyto potraviny: smažená, tučná jídla – zvláště masa, uzeniny a smetanové mléčné výrobky, dráždivá a nadýmavá zelenina, pochutiny (kapusta, zelí, paprika, hrášek, květák, paprika, cibule, česnek), oříšky, rostlinná semínka, koření, ovoce se slupkou a jádry. Je třeba se vyhnout kofeinovým, alkoholickým nápojům a perlivým nápojům.

U průjmů při chemoterapii se obvykle vystačí s výše uvedenými režimovými opatřeními. Z farmakoterapie může lékař doporučit vhodná probiotika či diosmectid.

Zdroje:

  1. Ambrožová H, Průjmová onemocnění a jejich léčba; Praktické lékárenství, 2011; 7(3), str. 116-120
  2. Adam Z., Vorlíček J., Vorlíčková H., Chemoterapie a vy. Rady pro nemocné léčené chemoterapií. 2001, str. 21-22
  3. Tomíšková M., Dietní opatření při průjmech. Prevence a léčba zácpy při chemoterapii., 2007, str. 3
  4. Česká Lékárnická komora, Doporučené postupy. Návod pro dispenzační péči v lékárně. www.lekarnici.cz
  5. Martínková J., Farmakologie, 2007, str. 237
  6. Vorlíček j., Adam Z. et al.; Paliativní medicína, 2004, str. 95-103
  7. http://www.myeloma.cz/res/file/archiv/brozura_chemoterapie.pdf
  8. Modrá kniha České onkologické společnosti 2019: 25.aktualizace, ISBN: 978-80-86793-48-1