Febrilní neutropenie

Stránky věnované
tématům z oblasti
podpůrné léčby

Odborný garant
Prof. MUDr. Samuel Vokurka, Ph.D.
Onkologická a radioterapeutická klinika FN Plzeň
Předseda Sekce podpůrné léčby a péče ČOS

Febrilní neutropenie

Febrilní neutropenie
ÚVOD

Neutropenie, resp. febrilní neutropenie, je závažný nežádoucí účinek systémové protinádorové léčby. Komplikace vzniklé v důsledku neutropenie jsou spojeny s nárůstem morbidity, mortality, finančních nákladů na podpůrnou léčbu a při kurativním záměru protinádorové léčby mohou nepříznivě ovlivnit její celkový výsledek. Za komplikace neutropenie považujeme: I) febrilní neutropenii (FN), II) snížení relativní intenzity dávky (RDI) chemoterapie. Za určitých okolností je vhodné těmto stavům předcházet použitím růstových faktorů myelopoézy (G-CSF). 1

Febrilní neutropenie (FN) je definována jako stav, kdy dochází ke vzniku teploty nebo jiných známek infekce při poklesu absolutního počtu neutrofilů (ANC) <0,5 × 109/l. Teplotou se rozumí vzestup tělesné teploty nad nejméně 38,3 °C, měřeno v ústech. Nebo nad 38,0 °C trvající déle než hodinu nebo vzestup teploty na nejméně 38 ° dvakrát během 24 hodin. 1, 5

WHO rozlišuje 4 stupně neutropenie1
• G1 neutrofily v rozmezí 1,5–1,9 ×109/l
• G2 neutrofily v rozmezí 1,0–1,5 ×109/l
• G3 neutrofily v rozmezí 0,5–1,0 ×109/l
• G4 neutrofily v rozmezí < 0,5 ×109/l

Navzdory velkému pokroku v prevenci a léčbě, FN zůstává nejčastější a závažnou komplikací chemoterapie. Je největší příčinou morbidity, mortalita se plynule snižuje, ale stále zůstává významná. Je zde prokazatelná vztah mezi závažností neutropenie a intenzitou chemoterapie. Kromě chemoterapie jsou tu další faktory, které jsou odpovědné za rostoucí riziko FN a jejích komplikací. Patří sem zejména věk (starší pacienti mají vyšší riziko rozvoje FN po chemoterapii), pokročilost onemocnění, anamnéza FN, nevyužití profylaktického podání antibiotik nebo G-CSF (faktor stimulující granulocytární kolonie), mukozitida, špatný výkonnostní stav a /nebo kardiovaskulární onemocnění. 5

Pacienti mají riziko bakteriálních a mykotických infekcí kvůli potlačené produkci neutrofilů. 2

U neutropenických pacientů by měla být co nejdříve zahájena léčba antiinfektivy, která pokryje nejpravděpodobnější a nejzhoubnější patogeny, které mohou rychle způsobit závažné nebo život ohrožující infekce. Patogeny odpovědné za počáteční infekce rozvíjející se na začátku průběhu horečky a neutropenie jsou hlavně baktérie, zatímco baktérie odolné proti antibiotikům, kvasinky, jiné houby a viry jsou běžnou příčinou následných infekcí.4 Fluorochinolony jsou nejběžněji používané profylaktické antibakteriální látky u dospělých s CIN.3 Klinické pokyny doporučují, že by antifungální profylaxe neměla být používána rutinně u všech pacientů s neutropenií; odůvodněním antifungální profylaxe je prevence mykotických infekcí u cílové skupiny pacientů s vysokým rizikem, hlavně pacientů s déle trvající neutropenií.4


PROFYLAXE A LÉČBA FEBRILNÍ NEUTROPENIE

Profylaktické použití G-CSF prokazatelně prodlužuje přežití pacientů nebo dobu do progrese onemocnění v okamžiku, kdy se použije u protinádorové terapie s kurativním záměrem nebo v paliativní léčbě, přičemž nesmí být opomenuta režimová opatření vedoucí ke snížení rizika výskytu infekce v době neutropenie. 1

Riziko vzniku FN je individuální, narůstá s výskytem rizikových faktorů. Profylaktickým podáním G-CSF je možné snížit riziko vzniku těžké neutropenie a zkrátit její trvání, tím může být signifikantně snížena celková incidence FN. S tím souvisí i omezení nutnosti hospitalizace pacienta, aplikace antibiotik a další léčby. Rutinní podávání G-CSF v profylaxi však není opodstatněné. 1,5

Rizikové faktory vzniku FN1

Proběhlá epizoda FN je dalším rizikovým faktorem pro výskyt následných epizod FN v průběhu chemoterapie. S každou novou epizodou FN se zvyšuje pravděpodobnost vzniku komplikací a prodloužení intervalu mezi cykly chemoterapie a nebo redukce intenzity dávky chemoterapie. Obecně se doporučuje použít G-CSF k sekundární profylaxi FN u kurativní léčby nebo u paliativní léčby prokazatelně prodlužující přežití pacientů nebo do progrese onemocnění. S ohledem na cíl a možnosti onkologické léčby je racionálním alternativním řešením využít v sekundární profylaxi FN u paliativní léčby redukci dávky chemoterapie nebo její změnu za režim s nižší myelotoxicitou. Toto řešení je primárně voleno u paliativní chemoterapie, která si klade za cíl pouze zmírnit symptomy nemoci. 1,5

Rutinní používání G-CSF v léčbě nekomplikované FN není doporučeno. Je prokázáno, že podávání myeloidních růstových faktorů zkracuje délku trvání neutropenie, zvyšuje léčebnou odpověď na antibiotika. Z G-CSF v době vzniku nebo v průběhu FN mají benefit jen nemocní se závažnými komplikacemi nebo rizikovými faktory jejich rozvoje. 1,5

Hematopoetické růstové faktory, jako je G-CSF, hrají zásadní roli v podpůrné péči během chemoterapie, protože stimulují tvorbu neutrofilů.8 Možnosti léčby G-CSF sestávají z molekul s krátkou dobou působení, jako jsou filgrastim a z G-CSF s dlouhou dobou působení, jako jsou pegfilgrastim a lipegfilgrastim. 9,10

Mezinárodní doporučení pro léčbu

Doporučení ESMO
NCCN guidelines


FYZIOLOGICKÁ ÚLOHA G-CSF

Hematopoetické růstové faktory, jako je G-CSF, regulují proliferaci a diferenciaci konkrétních progenitorových buněk. G-CSF působí na neutrofilové progenitory za účelem stimulace jejich proliferace v kostní dřeni a podporuje jejich diferenciaci na zralé neutrofily uvolňované do krevního oběhu. Kromě toho G-CSF moduluje přežití a funkci zralých neutrofilů. 6,7


REKOMBINANTNÍ G-CSF: TECHNOLOGIE, ÚČINNOST A BEZPEČNOST

Rekombinantní faktory G-CSF s krátkodobým účinkem
Proliferace a diferenciace progenitorových buněk jsou přísně regulovány a kontrolovány za účelem udržení homeostatických hladin periferních neutrofilů a jiných krvinek. Jedním z hlavních regulačních faktorů, které jsou zásadní pro tvorbu neutrofilů, je G-CSF. 11 Endogenní G-CSF je glykoprotein ze 174 aminokyselin, který produkují endoteliální buňky, makrofágy a jiné imunitní buňky. S velkou afinitou se váže na G-CSF receptory a stimuluje hematopoetické účinky, např. růst kolonií granulocytů (včetně neutrofilů) a makrofágů v lidské kostní dřeni. 12,13 Humánní molekula G-CSF je přirozeně glykosylovaný protein: účinkem glykosylace je prodloužení biologického poločasu G-CSF. Přirozené místo glykosylace je vzdálené od aktivního místa G-CSF, proto neinterferuje s vázáním G-CSF na jeho receptor. 14,15 Rekombinantní humánní G-CSF je vytvářen v E. Coli, do které byl vložen humánní G-CSF gen. Jeho sekvence aminokyselin je identická jako v přirozeném G-CSF, s výjimkou přidání N-terminálního methioninu nezbytného pro expresi v E. coli a toho, že není glykosylovaný, čímž se liší od G-CSF izolovaného z lidských buněk.

První rekombinantní humánní G-CSF, filgrastim, byl zaveden do klinické praxe v roce 1991. Filgrastim, stejně jako jiné nePEGylované rekombinantní molekuly G-CSF, má biologický poločas 3-4 hodin, protože podléhá renálním a neutrofily-mediovaným mechanismům. Od té doby je v klinické praxi dostupných mnoho biosimilárních léčiv s krátkodobým účinkem. 16,17

Rekombinantní faktory G-CSF s dlouhodobým účinkem
Další generace G-CSF agonistů přišla na trh o několik let později (pegfilgrastim byl schválen Evropskou lékovou agenturou (EMA) v srpnu 2002) a má odlišné farmakokinetické charakteristiky, protože molekula je PEGylovaná. Biologická molekula je kovalentně konjugovaná s polyethylenglykolem glykolem (PEG), což je netoxický, neimunogenní polymer. PEGylace zvyšuje efektivní molekulární velikost proteinu 5 až 10 krát (technika často používaná při vývoji léčiv) a mění chování léčiva, takže dochází ke snížení exkrece a prodloužení jeho biologického poločasu, což umožňuje snížení frekvence dávkování. 18
PEGylace se obvykle dosahuje používáním syntetických chemických metod. PEGylace jako všestranný nástroj může zvýšit molekulární biologický poločas díky tomu, že poskytuje ochranu před 19:

  1. Renální filtrací
  2. Proteolytickým štěpením
  3. Rozpoznáním a eliminací imunitním systémem

Reference:

  1. Modrá kniha České onkologické společnosti 2019: 25.aktualizace, ISBN: 978-80-86793-48-1
  2. Bhatt V, Saleem A. Review: drug-induced neutropenia – pathophysiology, clinical features, and management. Ann Clin Lab Sci. 2004;34(2):131-137
  3. Foote M. The importance of planned dose of chemotherapy on time: do we need to change our clinical practice? Oncologist . 1998;3:365-368
  4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Prevention and treatment of cancer-related infections. Version 1.2019
  5. Klastersky J. et al. Management of febrile neutropenia: ESMO clinical practice guidelines. Annals of Oncology 27 (Supplement 5): v111v118, 2016
  6. Gabrilove J. The development of granulocyte colony-stimulating factor in its various clinical applications. Blood . 1992;80(6):1382-1385
  7. Bennett CL, Djulbegovic B, Norris LB, Armitage JO. Colony-stimulating factors for febrile neutropenia during cancer therapy. N Engl J Med. 2013;368(12):1131-1139
  8. .Roberts AW. G-CSF: a key regulator of neutrophil production, but that’s not all! Growth Factors. 2005;23(1):33-41
  9. Hoggatt J, Pelus LM. New G-CSF agonists for neutropenia therapy. Expert Opin Investig Drugs. 2014;23(1):21-35
  10. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Hematopoietic Growth Factors, version 1.2020
  11. Bekkering S, Torensma R. Another look at the life of a neutrophil. World J Hematol. 2013;2(2):44-58
  12. Dale DC. Colony-stimulating factors for the management of neutropenia in cancer patients. Drugs. 2002;62(suppl 1):1-15
  13. Frampton JE, Lee CR, Faulds D. Filgrastim. A review of its pharmacological properties and therapeutic effi cacy in neutropenia. Drugs . 1994;48:731-760
  14. Layton JE, Hall NE. The interaction of G-CSF with its receptor. Front Biosci. 2006;11:3181-3189
  15. Pasut G, Veronese FM. State of the art in PEGylation: The great versatility achieved after forty years of research. J Controlled Release. 2012;161(2):461-472
  16. Molineux G, Kinstler O, Briddell B, et al. A new form of fi lgrastim with sustained duration in vivo and enhanced ability to mobilize PBPC in both mice and humans. Exp Hematol. 1999;27(12):1724-1734
  17. Layton JE, Hockman H, Sheridan WP, Morstyn G. Evidence for a novel in vivo control mechanism of granulopoiesis: mature cell-related control of a regulatory growth factor. Blood . 1989;74(4):1303-1307
  18. Veronese, FM, Mero A. The impact of PEGylation in biological therapies. Biodrugs. 2008;22(5):315-329
  19. Roberts MJ, Bentley MD, Harris JM. Chemistry for peptide and protein PEGylation. Adv Drug Deliv Rev. 2002;54:459-476

No Comments

Leave a Comment

Your email address will not be published.